表面增强拉曼散射（SERS）技术在化学、物理、生物、医学等诸多领域具有重要的科学和实用价值。表面增强拉曼探针以其特有的指纹图谱（高特异性）和超窄线宽（多指标检测）的优势，在生物成像领域具有巨大潜力。SERS探针在体内生物成像方面表现出广阔的应用前景，如术中拉曼成像检测肿瘤边缘和残留微小肿瘤等。然而，现有的SERS成像速度远远落后于临床需要。例如，通常需要几十分钟甚至几小时才能获得一个大范围的拉曼活体图像。目前限制SERS生物成像发展的主要瓶颈，一是SERS探针的整体拉曼信号不够强，二是现有的拉曼系统成像速度不够快。

        SERS探针的信号强度在很大程度上取决于探针的电磁场热点区域（hot spots）的信号分子数量。常用的策略是通过控制探针的形貌，使其具有一些尖端或者粗糙表面来形成电磁场热点区域；还可以通过在金属纳米结构表面或内部引入纳米缝隙来有效地构建电磁场热点。虽然拉曼信号增强已经在不同尺寸和表面形貌的单个纳米颗粒（如球形、多面体和纳米星）和聚集体（如二聚体和三聚体）上进行了研究，但大多数结构不能产生均匀且稳定的SERS信号增强。

        2019年8月29日，英国威廉希尔公司官网的叶坚课题组在Nature Communications 发表了题为Ultrabright gap-enhanced Raman tags for high-speed bioimaging的论文。该研究开发了一种新型的、外壳为花瓣状结构的缝隙增强拉曼探针（P-GERTs），通过将拉曼信号分子同时嵌入核壳颗粒内部和外部花瓣状结构之间的亚纳米缝隙，实现了探针超高的拉曼信号增强，其增强因子可高达5 × 109，并可实现单颗粒检测，进而实现高速、高对比度的细胞和生物组织成像。P-GERTs在单颗粒水平上表现出良好的信号均一性和光稳定性。通过调节内嵌的拉曼信号分子数量，我们可以调节探针的形貌和SERS性能；通过改变外部拉曼信号分子的种类，可以获得多种信号探针以实现多重成像。由于P-GERTs的超高信号强度和Horiba成像系统的优化，单点采集时间仅为0.7 毫秒/像素，可在较低功率（370mW）下6秒内获得高分辨单细胞拉曼成像（2500个像素），在52秒内获得高对比度大范围的小鼠活体前哨淋巴结成像。P-GERTs作为超亮和超稳定的SERS探针，为克服目前SERS生物成像的瓶颈、实现超快速生物成像和超灵敏生物传感提供了新的机会。

        英国威廉希尔公司官网的叶坚课题组一直致力于（表面增强）拉曼光谱在生物医学领域的应用。自2015年以来课题组已陆续在缝隙增强拉曼探针的合成调控（Chemical Communications, 2015；Journal of Applied Physics, 2019）、增强机理研究（Nano Letters, 2015；ACS Nano, 2018）、分子层光学折射指数测量（Nanoscale, 2017）、超稳定快速成像（ACS Applied Materials & Interfaces, 2017; RSC Advances, 2018; Journal of Applied Physics, 2019）等方面取得重大进展；同时也开展了基于缝隙增强拉曼探针的术中前哨淋巴结显影（Biomaterials, 2018）、术中残留微小肿瘤灶的检测和根除（ACS Nano, 2018）、晚期播散性卵巢癌术中拉曼检测引导的热化疗协同治疗（Small, 2018）、单个活细胞水平细胞内胆固醇定量检测（Small Methods, 2018）、侧流层析免疫分析技术（Applied Surface Science, 2019）等相关生物医学应用研究。

        本研究由英国威廉希尔公司官网的叶坚课题组完成，张雨晴博士为第一作者，叶坚教授为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委、上海市教育委员会高峰高原学科建设计划、英国威廉希尔公司官网医工交叉研究基金、英国威廉希尔公司官网医学院附属瑞金医院“广慈教授”等项目的支持。

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