成纤维细胞生长因子（FGFs）家族由22个成员组成，是最大的生长因子家族。在成人组织中FGFs通过重新激活发育信号通路来介导代谢功能，组织修复和再生，并参与维持多种关键的生物学功能，包括细胞生长和分化，血管生成，胚胎发育，伤口愈合修复以及细胞的代谢调节等。在吸烟肺鳞癌（S-LSCC）中FGF19、FGF3、FGF4和CCND1区域的扩增频率是非吸烟者肺鳞癌（NS-LSCC）中的5倍，并在独立的LSCC临床样本中验证了FGF19的扩增。进一步地，FGF19在体外可以促进LSCC细胞的增殖，这些数据表明FGF19是吸烟肺鳞癌病人中潜在的驱动基因。在此基础上，英国威廉希尔公司官网夏伟梁教授课题组继续探究驱动基因FGF19及其主要受体FGFR4促进LSCC进展的潜在机制。研究者发现吸烟或化疗可引起内质网应激，并进一步促进FGF19在肺癌细胞中的恶性上调。针对高表达FGF19的LSCC，该课题组首次报道了使用AZD2014抑制肿瘤中mTOR通路是可行的。这些发现为在FGF19驱动的LSCC中通过靶向抑制FGF19/ FGFR4通路或直接使用基于mTOR通路的治疗提供了新的策略。该论文于2020年2月28日发表在Nature旗下肿瘤学期刊Oncogene上 [2]。

 FGF19是一个内分泌型生长因子，其与特异性受体FGFR4结合需要借助Klotho家族蛋白中的KLB（βKlotho）形成FGF19-KLB-FGFR4复合体激活下游的多种信号通路途径，影响血管生成，细胞分化等多种生物过程。β-Klotho属于Klotho家族，在细胞能量代谢，细胞衰老和肌肉再生等方面起重要作用。由于过表达Klotho家族中α-Klotho可以显著延长小鼠寿命，α-Klotho被公认为抗衰老基因。此外，已有研究表明，在癌组织中，α-Klotho的启动子区域易发生高甲基化，导致其表达降低，但通过过表达α-Klotho可抑制多种癌症的发生和发展。在氨基酸序列上β-Klotho与α-Klotho具有41％的相似性，但FGF19的共受体βKlotho在非小细胞肺癌中的作用机制尚不清楚。在研究过程中，夏伟梁课题组进一步通过大量临床切片样本，对比了非小细胞肺癌的癌组织和癌旁组织样本中β-Klotho的表达量以及肿瘤病人和正常人的血清β-Klotho含量，探讨了其作为诊断/预后生物标志物的临床意义。研究发现，β-Klotho在肿瘤组织中低表达，可以作为辅助诊断非小细胞肺癌的指标。本项研究还测试了β-Klotho在荷瘤小鼠体内外的作用。利用多种小鼠模型（原位模型及皮下瘤模型）以及细胞实验，研究者发现，外源性β-Klotho给药或过表达β-Klotho可以促进细胞凋亡和细胞周期阻滞，同时伴随着ERK1/ 2，AKT和STAT3信号的失活，抑制非小细胞肺癌细胞的增殖和转移。这表明β-Klotho在非小细胞肺癌中具有潜在的诊断/治疗价值。此外，通过多种数据库数据验证，发现β-Klotho的表达量与淋巴结转移，总体生存和无进展生存有负相关关系。课题组认为βKlotho可作为NSCLC治疗的潜在新靶标，在未来有一定的临床应用。关于β-Klotho的工作已于2019年10月发表在诊疗学知名期刊Theranostics上。

 这两项研究获得了国家自然科学基金委面上基金、英国威廉希尔公司官网医工交叉重点和面上等项目的支持，夏伟梁教授为这两项研究的通讯作者，博士生李凡为第一作者。该系列研究也是夏伟梁团队和英国威廉希尔公司官网附属胸科医院陆舜主任团队自2013年在Lung Cancer发表第一篇合作论文以来的第10篇论文。前期双方合作，已在Oncogene、Cancer Letters等肿瘤学期刊发表了共同通讯论文6篇。主要发现了（1）FGFR1通过Hedgehog信号通路调节肺鳞癌干细胞表型的分子机制，提出FGFR1和Hedegehog中GLI2的抑制剂联用治疗肺鳞癌（Oncotarget，2016）；（2）发现了FGFR1与Hippo/YAP信号通路互作调控肺癌转移和干性表型，解释了临床上应用FGFR1作为诊断标志物的理论基础（Cancer Lett， 2018）；（3）FGFR信号还参与调控肺癌细胞自噬（J Exp Clin Cancer Res，2017）以及FGFR1-ERK1/2-SOX2信号轴调控肺癌细胞上皮间质转化和转移（Oncogene，2018）。这些工作揭示了FGFs-FGFRs信号调控的复杂性，以及同时干预下游靶点在临床上应用的基础。最近的这两项工作是在发现FGF/FGFR信号轴在肺癌中作用的基础上开展后续深入研究的成果。

原文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41388-020-1227-2

2. https://www.thno.org/v09p7474.htm

1.       Li F, Li Z, Han Q, Cheng Y, Ji W, Yang Y, Lu S, Xia W*. Enhanced autocrine FGF19/FGFR4 signaling drives the progression of lung squamous cell carcinoma, which responds to mTOR inhibitor AZD2104. Oncogene 2020 Feb 28. doi:10.1038/s41388-020-1227-2.

2.       Li F, Li X, Li Z, Ji W, Lu S, Xia W*. βKlotho is identified as a target for theranostics in non-small cell lung cancer. Theranostics. 2019; 9:7474-7489.